[약업신문]암 줄기세포 특징 기반한 새 항암 마커 등장했다_190918

[약업신문]암 줄기세포 특징 기반한 새 항암 마커 등장했다_190918

[약업신문]암 줄기세포 특징 기반한 새 항암 마커 등장했다_190918

‘리보솜 합성 속도’ 감소가 열쇠…백혈병·유방암서 가능성도

암세포의 모체가 되는 세포인 ‘암 줄기세포(Cancer stem cell)’의 특징 분석을 통한 새로운 마커(marker)가 제시돼 주목을 끌고 있다.

그동안 암 줄기세포는 Lgr5, CD133, CD44, ALDH1A1과 같은 암세포로부터 분리된 암세포 표지자들이 알려졌지만 이들을 아우르는 만능표지자(universal marker)는 아직 밝혀진 바가 없다.

서울대학교병원 의생명연구원의 황인주 연구원은 최근 발간된 미래의학연구재단의 최신동향 보고서 Vol.06을 통해 2019 국제줄기세포학회(ISSCR)에서 발표된 암 줄기세포들의 특이적 성격 및 이를 이용한 새 선택적 표지자를 소개했다.

‘리보솜 합성 속도 감소’ 통한 새 표지자 발견

스페인의 에두아드 바틀레(Eduard batlle) 교수는 LGR5+ 대장 줄기세포에서 리보솜 생체합성과 단백질 합성이 감소해있는 것을 토대로 새로운 암 줄기세포 표지자를 제안했다.

성숙한 암세포에서는 보통 생체합성 증가로 인해 단백질 합성 속도와 그 양이 증가해있다. 하지만 암 줄기세포의 표현형과 리보솜 변화의 연관 관계를 살펴보면 줄기세포와 유사한 표현형은 리보솜 합성 속도가 오히려 줄어 들어있다는 것.

이를 설명할 수 있는 이유 중 하나는 단백질 합성속도가 낮은 것이 바로 암 줄기세포 생존에 중요하기 때문일 것이라는 학설이다. 또 단백질 번역 과정이 빠르면 단백질의 구조를 형성하는 과정에서 세포 항상성 유지에 문제를 일으키고 세포질에서의 독성 축적을 일으키게 된다.

바틀레 교수는 리보솜 생체합성의 표지자로 OPP를 제시했다. 간의 OPP와 대장암의 OPP를 비교함으로써 암 줄기세포에서의 OPP가 감소해있다는 사실과 이와 연결된 신호전달 체계인 Wnt signal 억제에 의해 단백질 합성 또한 감소해있다는 사실을 소개했다.

여기에 LGR5+ 대장암 줄기세포에서도 단백질 합성이 감소해 있음을 보여줌으로써 리보솜 합성속도를 나타내는 표지자가 암 줄기세포의 일반적 특성을 보여주는 표지자로 사용 가능함을 제안했다.

항암치료가 듣지 않는 백혈병의 치료 가능성 제시

윌리엄 L. 스탠포드(William L. Stanford) 박사는 항암치료가 듣지 않는 백혈병(Acute Myeoloid Leukemia, AML)의 원인 기전으로 MTF2-MDM2 Axis를 제시했다. MTF2는 MDM2를 억제하는데, MTF2가 기능을 잃어버릴 경우 이는 p53 발현량 감소로 이어져 결국 화학 저항성이 나타난다는 것이다.

그는 백혈병 환자에서 유래한 진단 표본에서 CD34와 CD38이라는 표지자를 이용해 유전자 내 염색질 변형 및 유전자 발현에 관여하는 H3K27me3 레벨을 분석했는데, 이것이 MTF2 발현감소로 인해 줄어들어 있다고 전했다.

암 촉진 유전자인 MDM2는 원래 세포질에 존재하면서 종양 억제 단백질인 p53을 유비퀴틴화(Ubiquitination)시켜 발현량을 낮추게 되는데, DNA 손상과 같은 세포 내 스트레스가 있을 때 유비퀴틴화에 의해 낮아지고 p53의 발현이 회복되면서 세포사멸과 같은 정상 세포 행동이 이뤄진다.

하지만 MDM2의 발현조절이 되지 않는 것은 p53이 암세포를 억제하는 기능을 불가능하게 하며, 이 연구결과는 MTF2가 MDM2를 억제하는 기능을 하다가 후성 유전적 조절 때문에 기능을 잃어버려 MDM2를 안정화하게 되고, 이것이 p53 발현량을 줄인다는 해석을 가능하게 한다.

항암치료가 듣지 않는 유방암의 치료 가능성 제시

유방암 환자의 약 70%가 항암치료 후 재발 우려를 가지는 만큼 유방암은 특히 암 줄기세포가 존재함을 암시하는 암종이다. 현재 유방암 줄기세포에서 알려진 표지자는 CD44+CD24- 또는 ALDH+ 정도다.

프리미어 수엘렌(Primmier suEllen) 교수 연구팀은 항암치료 후의 유방암 세포 중 줄기세포의 특징을 가지는 암세포가 있는지, 이들이 종양 발생 돌연변이(oncogenic mutation)를 가지는지에 대한 추적 연구를 진행했다.

68명의 유방암 표본집단은 44명은 항암제가 듣는 군으로, 24명은 항암치료 이후에 재발한 군으로 분석됐다.

분석 결과, 유방암 줄기세포들에서는 CD49 및 CD24 발현의 차이가 나타났다. 특히 CD49f와 CD24가 둘 다 낮은 유방암 줄기세포들이 암세포의 대표적 대사 작용인 HIF-1(hypoxia inducible factor-1)에 의해 조절되는 과정에 영향을 받았다. 즉, CD49f와 CD24 둘 다 발현이 낮은 세포들이 악성종양을 나타낸다는 것이다.

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